Меланомой у собак называют злокачественную опухоль, которая развивается из меланоцитов (клеток продуцирующих пигмент — меланин). Это относительно часто встречающаяся опухоль у собак и редко у кошек.
Чаще всего меланомы локализуются на коже покрытой волосами, где они могут выглядеть, как небольшие серые/черные образования, однако иногда, как большие или плоские опухоли (рисунок 1).
Ключевые моменты
- Меланомой называют опухоль, происходящую из пигментных клеток — меланоцитов
- Меланомы имеют разное биологическое поведение (от доброкачественного до злокачественного)
- Стадирование меланомы позволяет определить прогноз и выбрать оптимальное лечение
- Возможность широкого удаления меланомы значимо улучшает прогноз
- Лучевую терапию используют, как основной или дополнительный к операции, метод лечения
- Химиотерапию применяют при меланомах с высоким метастатическим потенциалом
Оглавление
Рисунок 1. На фотографиях показаны примеры внешнего вида кожных меланом у собак.
Первичные меланомы могут возникать также в ротовой полости, когтевом ложе, подушечках, глазах, желудочно-кишечном тракте, носовой полости, анальных синусах или кожно-слизистых переходах (рисунок 2).
Метастазируют меланомы в лимфатические узлы, легкие, печень, оболочки головного мозга и надпочечники.
Рисунок 2. Фотографии меланом расположенных (слева на право): между пальцами, на языке и верхней челюсти (в ротовой полости).
У людей кожная форма меланомы развивается из-за мутаций, которые обусловлены длительным и повторяющимся воздействием ультрафиолета (например, при частом нахождении на улице под воздействием солнечных лучей). В настоящее время, частота встречаемости меланомы у людей возрастает с каждым годом.
В более новых медицинских исследованиях были полученным данные, о множественных независимых причинах развития меланомы у людей, а не только из-за воздействия ультрафиолета (Ragnarsson-Olding BK., 2011; Gillard M, et al., 2014).
У большинства собак, из-за зашиты кожи густым шерстным покровом, воздействие ультрафиолетового излучения, не является основной причиной появления меланомы. К сожалению, факторы риска развития меланомы у собак не до конца изучены.
Меланома ротовой полости у собак
Меланома является самой распространенной злокачественной опухолью ротовой полости у собак. Чаще всего она диагностируется у скотч терьеров, золотистых ретриверов, чау-чау, пуделей и такс.
Меланома ротовой полости отмечается в большей степени у пожилых собак с выраженной пигментацией кожи и слизистых. Половой предрасположенности не выявлено. Описаны редкие случаи развития меланомы в молодом возрасте.
Дифференциальными диагнозами меланомы ротовой полости, являются: плоскоклеточный рак, фибросаркома, остеосаркома, амелобластома и периферическая одонтогенная фиброма (рисунок 3). Меланомы обычно располагаются (по частоте встречаемости) на деснах, губах и твердом небе.
У кошек меланома встречается редко и для нее характерено агрессивное биологическое поведение.
Рисунок 3. Фотографии новообразований ротовой полости у собак (слева на право): амелобластома нижней челюсти, фибросаркома верхней челюсти и плоскоклеточный рак языка
Меланомы у собак имеют разнообразное биологическое поведение, которое зависит от целого ряда факторов. Хорошие понимание этих факторов помогает врачу определить стадию болезни, оптимальное лечение и прогноз. Ключевыми факторами меланомы ротовой полости у собак являются: локализация, размер, стадия и гистологическая характеристика.
К сожалению, даже зная прогностические факторы, существуют меланомы с непредсказуемым биологическим поведением, что требует дальнейших исследований в этом направлении.
Меланомы могут быть сложны в диагностике, особенно в случаях анапластических амеланотических (беспигментных) меланом (рисунок 4). В таких случаях проводят иммуногистохимические (ИГХ) исследования (HMB 45, S-100, Melan-A, Виментин).
Рисунок 4. Фотография пигментной (А) и беспигментный (B) меланомы ротовой полости у собаки.
Биологическое поведение и прогностические факторы
Как мы уже разобрали выше, меланомы у собак могут иметь различное биологическое поведение, например:
- Высокодифференцированную кожную меланоцитому диаметром 5 мм, можно вылечить при помощи обычного хирургического удаления;
- Низкодифференцированная 5 см меланома в ротовой полости, будет иметь осторожный прогноз вне зависимости от метода лечения.
Анатомическое расположение меланомы, является важным фактором инвазивности опухоли и ее метастатического потенциала.
Меланомы расположенные на волосистых участках кожи (не рядом со слизистыми), часто имеют доброкачественное биологическое поведение. Хирургическое удаление обычно приводит к излечению. Однако, важно проводить гистологическое исследование удаленной меланомы для оценки границ резекции и степени дифференцировки опухоли. Оценка экспрессии Ki67 позволит получить дополнительные сведения о биологическом поведении опухоли.
Меланомы ротовой полости и слизистых оболочек, расцениваются как крайне агрессивные опухоли с инвазивным ростом и высокой метастатической активностью. Биологическое поведение схоже с меланомой ротовой полости и слизистых у людей.
Однако, в двух более новых исследованиях (Esplin DG., 2008; Spangler WL, Kass PH., 2006) получены данные о том, что в ротовой полости у собак могут встречаться меланомы с более доброкачественным течением. Экспрессия Ki67 является прогностическим фактором для меланом в ротовой полости (по аналогии с кожной формой).
С точки зрения биологического поведения, меланомы расположенные на пальцах и подушечках, занимают промежуток между «доброкачественными» меланоцитомами и «злокачественными» меланомами ротовой полости.
Меланомы расположенные на пальцах, без наличия метастазов в лимфатических узлах или отдаленных органах, после хирургического лечения, имеют медиану продолжительности жизни примерно 12 месяцев, с 1 и 2-ух годичной выживаемостью 42-57% и 11-13% соответственно. Метастазы в момент первичного обращения обнаруживают примерно к 30-40% собак и у большинства животных со временем развиваются метастазы в регионарных лимфатических узлах или отдаленных органах и тканях. Меланомы расположенные на подушечках пальцев, имеют схожее биологическое поведение с меланомами на пальцах.
Размер и стадии меланомы у собак
У собак с меланомами в ротовой полости, размер опухоли имеет важное прогностическое значение. Размер опухоли и наличие метастазов в лимфатических узлах или отдаленных органах, влияют на стадию заболевания (таблица 1).
Медиана продолжительности жизни у собак с меланомой в ротовой полости, которую удалили хирургически, составляет:
- 511-874 суток при I стадии заболевания;
- 160-818 суток при II стадии заболевания;
- 168-207 суток при III стадии заболевания.
В более свежих исследованиях, получены данные о том, что собаки с меланомой в ротовой полости I стадии, которых лечили при помощи хирургии, облучения или химиотерапии, имеют медиану продолжительности жизни ~ 12-14 месяцев, а большинство животных погибают от появления отдаленных метастазов.
Таблица 1. Классическая система стадирования меланом ротовой полости у собак на основе TNM классификации (Owen LN. TNM Classification of tumors in domestic animals)
| T: Первичная опухоль | |
| T1 | Опухоль до 2 см в диаметре |
| T2 | Опухоль 2-4 см в диаметре |
| T3 | Опухоль более 4 см в диаметре |
| N: Регионарные лимфатические узлы | |
| N0 | Нет метастазов |
| N1 | Гистологически или цитологически доказанные метастазы |
| N2 | Фиксированные лимфатические узлы |
| M: Отдаленные метастазы | |
| M0 | Нет метастазов |
| M1 | Есть метастазы |
| Стадии | |
| I Стадия | T1N0M0 |
| II Стадия | T2N0M0 |
| III Стадия | T2N1M0 или T3N0M0 |
| IV Стадия | Любое T, любое N и M1 |
Диагностика и клиническое стадирование меланом у собак
Минимальный набор обследований у собак с меланомой включает в себя:
- Сбор анамнеза и клинический осмотр;
- Общий клинический и биохимический анализы крови.
Наличие пигментированного образования на коже, пальцах или в ротовой полости, должно вызывать у врача подозрение на наличие меланомы у животного. Тонкоигольная биопсия с цитологическим исследованием, является надежным методом постановки диагноза.
У собак, небольшие (до 2 см), подвижные, округлые, медленно растущие меланомы, обычно доброкачественные и легко удаляются хирургически. Большие меланомы с плохо выраженными границами, изъязвлениями и быстрым ростом, могут быть сложной задачей для хирурга. В последнем случае, предоперационная биопсия и ИГХ, могут помочь с постановкой точного диагноза, определением биологического поведения опухоли и выбрать оптимальный метод лечения.
Для определения стадии заболевания, необходимо оценить состояние регионарных лимфатических узлов и провести рентгенографию органов грудной клетки в нескольких проекциях. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости необходимо проводить, так как меланомы могут метастазировать в абдоминальные лимфатические узлы, печень, надпочечники и другие органы. Альтернативой рентгенографии и ультразвуку, является компьютерная томография с контрастированием.
Оценивать лимфатические узлы необходимо во всех случаях, так как при увеличении в размерах лимфоузла, метастазы обнаруживаются примерно в 70% случаев, а при его нормальных размерах — в 40%.
Из-за риска получения ложноотрицательного результата, данные цитологического исследования лимфатических узлов, необходимо подтвердить гистологическим исследованием. Для это проводят удаление лимфоузлов во время операции (рисунок 5).
Рисунок 5. Контрастирование меланомы ротовой полости у собаки для определения сторожевого лимфатического узла (с применением метиленового синего и рентгеноконтрастного средства).
Проведение таких исследований, как компьютерная или магнитно-резонансная томография, необходимо для планирования объема хирургического вмешательства. Данные исследования помогают оценить инвазию опухоли в окружающие мягкие или костные ткани и состояние регионарных лимфатических узлов.
Лечение меланомы у собак
Хирургическая операция
Хирургическое удаление меланомы является методом выбора. С точки зрения определения оптимальных границ резекции, то:
- Небольшие кожные меланомы допустимо удалять с отступом от видимых границ новообразования ~ 1 см (в идеале, удалить одну фасцию ниже опухоли);
- Злокачественные меланомы необходимо удалять с широким отступом в 2-3 см.
При невозможности проведения широкого иссечения меланомы (это особенно актуально для меланом у собак в ротовой полости), оперативное лечение сочетают с лучевой терапией. По мнению некоторых авторов, отступ 1-2 см является адекватным для полного удаления опухоли, при злокачественных меланомах с хорошо выраженными границами.
Удаление сегмента верхней или нижней челюсти необходимо для удаления меланом у собак, расположенных на деснах или слизистой оболочке рядом с костями.
Частой ошибкой является удаление только опухоли с сохранением нижележащей кости, так как визуально кажется, что кость не вовлечена в процесс. При таком подходе, в операционной ране остаются опухолевые клетки, что приводит к быстром рецидиву меланомы (рисунок 6).
Рисунок 6. Для удаления меланомы в области десен, требуется резекция части верхней или нижней челюсти (A); Проведение менее радикальных операций приводит к быстрым рецидивам опухоли (B).
Если меланома распологается не рядом с костными тканями, например в области губы или языка, то удаление костей не требуется (рисунок 7).
Рисунок 7. Удаление меланомы языка у собаки.
В планировании оперативного вмешательства хорошо помогает компьютерная томография, что в итоге увеличивает шансы полного удаления опухоли. Хирургические задачи зависят от расположения опухоли, стадии заболевания, общего состояния организма и пожеланий владельца.
Неподготовленная операция или пограничное удаление меланомы, приводит к оставлению опухолевых клеток в ране и быстрому рецидиву новообразования. Как правило, первая попытка удалить меланому, имеет больше всего шансов на успех.
Собаки, после удаления сегмента верхней или нижней челюсти, имеют хорошее качество жизни, а самостоятельный прием пищи восстанавливается в первые несколько суток после операции. Удовлетворение владельцев, с точки зрения функции и косметики, после таких операций, обычно отмечается в большинстве случаев.
Функциональные результаты после удаления одного пальца — отличные, даже ампутация более чем одного пальца, не приводит к клинически значимой хромоте.
Если опухоль невозможно удалить с широким отступом или после операции были получены «грязные» края резекции, то необходимо рассмотреть вариант комбинации оперативного лечения с облучением или химиотерапией.
Исторически, не рекомендовано удаление первичной опухоли при наличии метастазов в лимфатических узлах или отдаленных тканей, однако у людей активно оценивается эффективность циторедуктивной операции с химиотерапией в таких случаях. Данный подход становятся все более популярным у собак с меланомами (Bergman PJ., 2014; Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ, et al., 2011; Morton DL., 2001).
Лучевая терапия
Облучение играет важную роль в лечении собак и кошек с меланомами ротовой полости. Лучевая терапия применяется с целью локального контроля за опухолью. Облучение применяется в качестве первичного и вспомогательного лечения меланомы.
При планировании лучевой терапии, большинство радиологов-онкологов, облучают первичную опухоль и регионарные лимфатические узлы (например, нижнечелюстные и медиальные заглоточные лимфоузлы).
Частота частичного и полного ответа на лучевую терапию, наблюдается в 25-67% и 19-69% случаев соответственно, а общая частота ответа составляет 82-94% случаев. Есть исследование с более скромными результатами, в нем полный или частичный ответ наблюдался в 0% случаев, у 73% животных наблюдалась стабилизация опухоли. Сроки контроля за ростом опухоли варьируются от 3.6 до 8.6 месяцев.
Локальные рецидивы опухоли, после лучевой терапии (разные протоколы облучения и адъювантной терапии) и оперативного лечения, встречались в 26-27% случаев, а без оперативного лечения — в 45% случаев.
Медиана продолжительности жизни у собак с меланомами и лучевой терапией, варьируется от 4.5 до 14.7 месяцев (разные протоколы, адъювантная терапия и стадии).
В одной публикации, лучевую терапию проводили у 5 кошек с меланомами ротовой полости, отмечался 1 полный ответ и 2 частичных ответа опухоли. Длительность ответа на терапию составила 146 суток (Farrelly J, Denman DL, Hohenhaus AE, et al., 2004).
Химиотерапия может усиливать эффект лучевой терапии у собак и кошек с меланомами из-за радиосенсибилизируюшего действия ряда препаратов. В одном исследовании на 39 собаках с неполностью удаленными меланомами ротовой полости, проводилась химиотерапия цисплатином (10-30 мг/м2) или карбоплатином (90 мг/м2) за 1 час до лучевой терапии (6 Гр) 1 раз в неделю. Длительность лечения составила 6 недель. Локальные рецидивы наблюдались в 15% случаев, время до появления метастазов — 10.2 месяца, а медиана продолжительности жизни — 11.9 месяцев. К результатам стоит относится осторожно, так как большинство собак имели 1 (56.4%) или 2 (35.9%) стадию заболевания.
В целом, на данным момент эффективность сочетания лучевой терапии и радиосенсибилизирующих препаратов, остается спорной, необходимы дальнейшие исследования. В большинстве публикаций, не получены значимые отличия при дополнительном использовании химиотерапии.
Есть публикация о возможном положительном влиянии на медиану продолжительности жизни, применение темозоломида в сочетании с лучевой терапией, однако нужны дополнительные исследования (Cancedda S, Rohrer BC, Aresu L, et al., 2016).
Рисунок 8. Собака с меланомой ротовой полости, которую лечили гипофракионным протоколом по 8 Гр за сеанс 1 раз в неделю (слева на право: до и после терапии).
Химиотерапия и иммунотерапия
Системную терапию рекомендуют собакам со средними или высокими рисками метастазирования опухоли, например при меланомах ротовой полости, пальцев или подушечек, а также кожной форме злокачественной меланомы с низкой степенью дифференциации и повышенным индексом пролиферации (экспрессия Ki67).
К сожалению, частота ответа злокачественной меланомы на различные протоколы химиотерапии, остается низкой. Наиболее эффективными препаратами являются цисплатин и пироксикам или карбоплатин, частота ответа составляет 18% и 28% случаев.
Из-за обнаружения частой экспрессии рецепторов ЦОГ-2 и ИК-1 на меланомах у собак, требуется изучение эффективности применения ингибиторов ЦОГ-2 и ИК-1, например маропитанта. К другим требующим изучения терапиям, стоит отнести внутриопухолевое введение имплантов с цисплатином, блеомицина с электротерапией, различные вакцины и ряд других препаратов.
Список используемой литературы
Книги
Научные публикации
Полные версии статьей можно найти на сайте — PubMed.
- Ragnarsson-Olding BK: Spatial density of primary malignant melanoma in sun-shielded body sites: a potential guide to melanoma genesis, Acta Oncol 50:323–328, 2011.
- Gillard M, Cadieu E, De BC, et al.: Naturally occurring melanomas in dogs as models for non-UV pathways of human melanomas, Pigment Cell Melanoma Res 27:90–102, 2014.
- Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al.: Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma, Nature 467:596–599, 2010.
- Shelly S, Chien MB, Yip B, et al.: Exon 15 BRAF mutations are uncommon in canine oral malignant melanomas, Mamm Genome 16:211–217, 2005.
- Fowles JS, Denton CL, Gustafson DL: Comparative analysis of MAPK and PI3K/AKT pathway activation and inhibition in human and canine melanoma, Vet Comp Oncol 13:288–304, 2015.
- Esplin DG: Survival of dogs following surgical excision of histologically well-differentiated melanocytic neoplasms of the mucous membranes of the lips and oral cavity, Vet Pathol 45:889–896, 2008.
- Spangler WL, Kass PH: The histologic and epidemiologic bases for prognostic considerations in canine melanocytic neoplasia, Vet Pathol 43:136–149, 2006.
- Bergman PJ: Immunotherapy in veterinary oncology, Vet Clin North Am Small Anim Pract 44:925–939, 2014.
- Grosenbaugh DA, Leard AT, Bergman PJ, et al.: Safety and efficacy of a xenogeneic DNA vaccine encoding for human tyrosinase as adjunctive treatment for oral malignant melanoma in dogs following surgical excision of the primary tumor, Am J Vet Res 72:1631–1638, 2011.
- Morton DL: Cytoreductive surgery and adjuvant immunotherapy in the management of metastatic melanoma, Tumori 87:S57–S59, 2001.
- Farrelly J, Denman DL, Hohenhaus AE, et al.: Hypofractionated radiation therapy of oral melanoma in five cats, Vet Radiol Ultrasound 45:91–93, 2004
- Cancedda S, Rohrer BC, Aresu L, et al.: Efficacy and side effects of radiation therapy in comparison with radiation therapy and temozolomide in the treatment of measurable canine malignant melanoma, Vet Comp Oncol 14:e146–e157, 2016.